Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展等奖项回顾

小儿病层面关键因素重大突破上半年简述为我们呈现了在过去的 2018 年之前所得到的关键因素重大突破，在这些文章之前，该层面的主要专家学者描绘出了他们挑选的本上半年 3-5 项关键因素重大突破，概述了它们的流行病学受到影响，以及对当前和未来数据分析的受到影响。

该上半年简述因特网发表于小儿层面权威Journal Nature Reviews Rheumatology（受到影响生器皿体 IF：15.661）上，小编将带您显出小儿病层面21世纪重大突破的精彩内容。

1-小儿热的预防和用药

2018 年，小儿热癫痫的用药得到了重大重大突破，出现了一种在此之后由医务人员主导的减缓人体内痛风的管理方法有，并有结论声称别嘌呤酰胺可能比非布司他具有更好的心腹腔耐用性。

关键因素重大突破：

以医务人员为主导的护理可以加强小儿热患儿的治果，而且具有成本高效益 1

非布司他在小儿热和心腹腔病症患儿之前应谨慎使用 2

IL-1β类固酰胺康纳单抗可以预防小儿热癫痫而不改变人体内痛风水平 3

小儿热的管理建议

编号

推荐意见

1

医疗人员需包括医疗涉及讯息，做好患儿教育工作

医疗人员使用小儿病学会人体内痛风建议展开达标用药，进而包括有效的小儿热管理

消除患儿对病症的看法，并向他们包括有关小儿热的性质、或许、关联、后果和用药计划的讯息

2

评估小儿热的更为严重高度和并发症

小儿热的更为严重高度可以通过小儿热盆的存在或影像学上的侵蚀来评估

对高血压、砂白血病、慢性肿瘤病症、心腹腔病症、肥胖等共病应展开筛查和必需用药

3

预设人体内痛风酸度的期望

一般患儿 6u2009mg/dl

小儿热盆小儿热、侵蚀性小儿热患儿 5 mg/dl

4

开始不战痛风用药

根据存在的并发症并不需要减缓痛风用药和是从用药的剂量

使用别嘌呤酰胺作为三线用药

非布司他用药同时存在心腹腔病症的患儿需要谨慎

确保患儿对可能在开始减缓痛风用药期间频繁牵涉到的小儿热癫痫有预防措施，有预防小儿热癫痫的先发制人

5

监测人体内痛风和滴定痛风用药以即便如此

每月监测人体内痛风，直到即便如此

频繁的随访患儿可能更容易坚持用药

确保不战痛风用药充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

的有：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-肝细胞激素是 RA 潜在的靶向用药途径

长期以来肝细胞激素一直是动器皿学的21世纪，但在过去的十年之前，我们逐渐认识到肝细胞动器皿能量学在调节病原体肝细胞功能上都的重要性。2018 年的组态数据分析之前强调肝细胞激素是类小儿高血压的潜在用药抗癌药器皿。

如何通过新陈激素来调控增生的呢？下面我们来看类小儿高血压 (RA) 之前肝细胞激素调节基质和病原体肝细胞的增生操作过程，如下示意图所示。己砂糖丝甲酰胺酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 特异性 RA 关节成纤维肝细胞；也滑膜肝细胞的侵入性。通过水解酶激素 GPR91 吸收的水解酶正向游离的腹腔转化，通过低氧正向生器皿体 1α(HIF1α) 调节腹腔血管壁生长生器皿体 (VEGF) 转化。单核淋巴肝细胞之前灭活砂脂类催化酶丝甲酰胺酸 3β(GSK3β) 加剧砂脱羧和氧化线粒体减小，活性氧转化减小，肝细胞质恒定减小，肝细胞质涉及膜的演化成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键因素重大突破：

成纤维肝细胞；也滑膜肝细胞超砂脱羧，表达大量己砂糖丝甲酰胺酸 2 (hexokinase 2, HK2)，特异性其侵入表HG；堵塞 HK2 是一种在此之后用药策略 1

通过水解酶激素 GPR91 消化的水解酶正向游离的腹腔转化表HG，通过低氧正向生器皿体 1α特异性腹腔血管壁生长生器皿体分泌，加剧迁移、侵入和腹腔生根减小 2

在类小儿性高血压和冠状动脉病症之前，砂脂类催化酶丝甲酰胺酸 3β途径特异性依赖于内质网到肝细胞质转运钙，淋巴肝细胞的激素活动减小 3

的有：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 病症组态之前微动器皿组的作用

系统会性溶血性（SLE）是多器官自身病原体病症的说明了，它是由宿主防御途径的过度活化和对最原则上的生命一组部分的病原体识别引起。在 2018 年，十二指肠病原体和候选病原体的失调蚕食成为 SLE 病症组态之前最21世纪的关键因素重大突破。

关键因素重大突破：

在狼疮易感小鼠和系统会性溶血性 (SLE) 患儿亚群之前，病原体从肿瘤转移到消化系统会，可能涡轮类似器皿涉及基因的表达和自身突变的产生 1

对核砂糖体 Ro60 的原始芽孢共栖相似性器皿展开病原体启动，可使易感个体产生内分泌自身病原体和病症涉及的自身病原体 2

与干燥综合征患儿相似，SLE 患儿十二指肠菌类多；也性一般来说；相比较，这两组患儿的口腔菌类一组有很大差异 3

下面是可能引起 SLE 病症的感染性动器皿组态示意示意图：在健康人群之前，十二指肠屏障完整，由多种哺乳动器皿一组的十二指肠菌类处于动态平衡状态。牵涉到明显的系统会性溶血性 (SLE) 可能与十二指肠菌类多；也性一般来说和十二指肠屏障受到影响有关，从而加剧许多大致相同的菌类涉及的病原体失调。芽孢转移到引流呼吸道和消化系统会可加剧芳基烃激素 (AhR) 系统会的激活、I HG类似器皿 (IFN) 涉及基因的表达减小以及自身突变的产生。早期十二指肠定植演化成 B 肝细胞库，并且更容易微动器皿群哺乳动器皿的平衡和对涉及自身病原体病症机理的人类自身抗原的芽孢直向相似性器皿的敏感性。暴露于芽孢直系相似性器皿可以掀起自身突变（例如核砂糖核蛋白 Ro60）的产生。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

的有：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 类固酰胺来优化用药

Wnt 接收机游离途径是目前使用肥胖的催化激素麻醉药的期望。2018 年的数据分析阐述了更多关于内源性控制 Wnt 涉及接收机游离的讯息，除此以外天然 Wnt 抑制组态和在此之后催化激素接收机路中，可以用来抛开当前用药带来的单打独斗。

关键因素重大突破：

内源性 Wnt 类固酰胺在骨之前的调升，这可能是抗硬化蛋白麻醉药的催化激素作用的平台期或许，也可能是抗 Dickkopf 涉及蛋白 1 麻醉药的极小药用价值的或许 1-2

Wnt1 接收机路中可能是一种在此之后高密度脂蛋白激素涉及蛋白 5 (LRP5) 独立自主的催化激素途径 3

以前认为管状甲酰胺酰胺-1-戊醇是偶联生器皿体，那时候可能是抗吸收用药的抗癌药器皿 4

针对经典电影 Wnt 接收机游离的麻醉药带来的单打独斗有很多：针对高密度脂蛋白激素涉及蛋白 5 (LRP5) 特异性的 Wnt 接收机转导 (Wnt/LRP5 接收机转导) 的抗硬化剂用药的初始剂量虽然是催化激素的，但会掀起天然 Wnt 类固酰胺的调升，并在后续大致相同剂量的用药之前被放大。随着间隔时间的推移，这种调升抑制了用药的催化激素作用，加剧「用药平台」。2018 年确定了包含 Wnt 接收机转导和管状甲酰胺酰胺-1-戊醇接收机途径在内的催化（或半催化）接收机途径。这些途径是否受到天然 Wnt 类固酰胺调升的限制尚能不清楚。攻克 Wnt 类固酰胺调升的其他方法有是堵塞多种类固酰胺或引入无用药期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

的有：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-游离 JAK 类固酰胺时代的到来

Janus 丝甲酰胺酸（JAK）类固酰胺（jakinibs）通过大量肝细胞生器皿体靶向北岸接收机游离，可有效用药自身病原体性病症和小儿性病症。那时候之前研发出在此之后 JAK 类固酰胺，可以游离抑制个体 JAK 肝细胞途径，拥有更窄肝细胞生器皿体谱，但这些类固酰胺与现阶段药器皿相比如何？

关键因素重大突破：

Filgotinib 是一种 JAK1 游离类固酰胺，在银屑病高血压的用药之前非常大，且没有意想不到的耐用性难题 1

非甾体类抑制剂拒绝接受的强直性脊柱炎患儿改用 Filgotinib 非常大 2

2 个 III 期流行病学试验证明游离 JAK1-upadacitinib 在 RA 之前的有效性 3-4

的有：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

校对： 高薇